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STRESS OSSIDATIVO, RADICALI LIBERI E ANTIOSSIDANTI

Con la comparsa dell’ossigeno atmosferico sulla terra, diversi organismi hanno sviluppato meccanismi in grado di utilizzare questo gas per i processi metabolici. I radicali liberi dell’ossigeno, definiti ROS (specie reattive dell’ossigeno) sono molecole dotate di enorme instabilità e reattività con le altre molecole allo scopo di raggiungere un livello di equilibrio maggiore. Questo causa una reazione a catena visto che a loro volta, le molecole che reagiscono con i radicali liberi diventano instabili. Tale serie di reazioni può durare da frazioni di secondo ad alcune ore e può essere ridimensionata o arrestata solo dalla presenza degli antiossidanti. La formazione di radicali liberi è da considerarsi un processo fisiologico e un organismo sano è adeguatamente attrezzato per contrastarli mediante un sistema anti-radicali endogeno.

Le specie reattive dell’ossigeno sono suddivisibili in due categorie principali:

i radicali liberi, come il superossido (O2•) e il radicale ossidrilico (OH.·), e molecole non radicali, come il perossido d’idrogeno (H2O2).

Anione superossido O2-•

 Pur essendo un radicale libero la molecola non possiede un’elevata reattività in quanto non è in grado di attraversare la membrana mitocondriale, perché bloccato dalla carica negativa. La sua formazione avviene spontaneamente soprattutto nell’ambiente ricco di ossigeno in prossimità della membrana interna del mitocondrio. Due molecole di anione superossido reagiscono rapidamente a dare perossido di idrogeno e 2 ossigeni molecolare

Perossido di idrogeno H2O2

Pur non essendo particolarmente reattiva, riveste un ruolo importante per la sua capacità di penetrare velocemente attraverso le membrane biologiche e riveste un ruolo fondamentale come intermedio di reazione nella sintesi di ROS altamente reattivi, soprattutto il radicale idrossilico.

 Radicale ossidrile OH –

 La sua estrema reattività verso le biomolecole e la mancanza di meccanismi di inattivazione endogena lo rendono la specie reattiva dell’ossigeno in grado di generare i maggiori danni nelle macromolecole cellulari: proteine, acidi nucleici e soprattutto gli acidi grassi poliinsaturi dei fosfolipidi di membrana.

I mitocondri, sono considerati la maggiore fonte di produzione cellulare di ROS: si stima che il 2% di ossigeno consumato reagisce con elettroni che sfuggono dalla catena respiratoria producendo ione superossido, successivamente convertito in perossido d’idrogeno. Un eccesso di ROS causa uno stress ossidativo che porta all’attivazione dei molti sistemi antiossidanti cellulari (es. superossido dismutasi, catalasi, il sistema del glutatione, tioredossina) al fine di evitare il danneggiamento del DNA, delle proteine e dei lipidi. Elevati livelli di ROS sono potenzialmente tossici per la cellula, poiché possono provocare danni molecolari irreversibili, quali l’ossidazione di polifenoli, catecolammine e tioli, l’inattivazione di enzimi, l’ossidazione di proteine, DNA e lipidi di membrana. Tali alterazioni sono spesso alla base di stati patologici come la senescenza, l’aterosclerosi, la neurodegenerazione, il diabete, l’ischemia ed il cancro. Negli ultimi anni si è scoperto che le ROS hanno anche un ruolo fisiologico all’interno della cellula attivando proteine come i recettori tirosin-chinasici, le MAP chinasi, fattori di trascrizione. Classicamente i ROS vengono considerati infatti molecole in grado di scatenare processi di morte cellulare,tuttavia, negli ultimi anni, è emerso che i ROS, quando prodotti a basse concentrazioni, possono fungere da mediatori o da secondi messaggeri. I ROS possono infatti comunicare, se non addirittura far parte, di percorsi di trasduzione del segnale conosciuti e ben definiti. Tutto ciò potrebbe suggerire un ruolo di effettori diretti per i ROS, per cui le interazioni con determinate “proteine bersaglio redox-sensibili” si traducono in alterazioni della struttura e della funzione. Un esempio è rappresentato dal fattore tumorale p53 capace di indurre apoptosi in seguito a stress cellulare. E’stato dimostrato che il p53 è un fattore trascrizionale la cui attività e’ regolata dall’ambiente ossido-reduttivo intracellulare mediante modificazione dello stato redox di specifiche cisteine.

Il sistema nervoso centrale è caratterizzato da un continuo flusso di ROS generato durante le reazioni neurochimiche, inoltre, è altamente aerobico, contiene un alto livello di substrati facilmente ossidabili (lipidi polinsaturi delle membrane cellulari)  e possiede bassi livelli di difese antiossidanti, pertanto la sopravvivenza delle cellule nervose è associata ad un delicato equilibrio fra produzione di specie ossidanti e difesa antiossidante. Quando sopraggiunge uno stress ossidativo importante possiamo assistere alla neurodegenerazione tipica di  diverse malattie come l’AIDS, la malattia di Huntington, la malattia di Parkinson, l’Alzheimer e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Inoltre, oltre ai ROS, il sistema nervoso centrale è a rischio ossidativo da parte dell’ossido nitrico (NO) che nel sistema nervoso svolge il ruolo di neurotrasmettitore, ma a causa della sua natura radicalica può dare origine a specie altamente ossidanti: le specie reattive dell’ossido nitrico (RNS).

Studi più recenti hanno mostrato che le cellule tumorali hanno un livello di ROS più elevato rispetto alle cellule normali, associato alla stimolazione oncogenica, ad alterazioni dell’attività metabolica e a malfunzionamento del mitocondrio. Le conseguenze dell’aumentato stress ossidativo tumorale sono la stimolazione della proliferazione cellulare, l’incremento delle mutazioni e dell’instabilità genetica e l’alterazione della sensibilità cellulare ad agenti anti-tumorali. I mitocondri quindi sono da una parte i maggiori produttori di radicali liberi e dall’altra sono il principale bersaglio dei loro effetti dannosi. I radicali liberi si formano nelle cellule sia in seguito alle loro reazioni metaboliche sia in seguito a stimoli esterni (radiazioni ionizzanti, elevata tensione di ossigeno, sostanze chimiche, farmaci, fumo, stress di vario genere). La maggior parte delle patologie e l’invecchiamento degli esseri viventi quindi sono causati da processi chimici ossidativi, dovuti ad una eccessiva produzione di radicali liberi.

 In condizioni normali il potenziale tossico dei radicali liberi è fortunatamente neutralizzato da un complesso sistema di fattori antiossidanti che rappresenta il meccanismo fisiologico di difesa: il rapporto tra fattori ossidanti e difese antiossidanti rappresenta il cosiddetto “bilancio ossidativo”. Lo stress ossidativo è quindi l’espressione di un danno che si verifica quando i fattori pro-ossidanti (farmaci, sostanze tossiche, radiazioni, stati infiammatori, attività fisica esacerbata, etc.) superano le difese antiossidanti endogene (enzimi come la SOD, il coenzima Q10, la catalasi, la perossidasi, etc.) ed esogene (antiossidanti presenti negli alimenti). Si può incorrere in stress ossidativo sia in condizioni normali di salute sia negli stati patologici. Nell’ambito dei danni cellulari causati dalle specie reattive dell’ossigeno, quello al DNA è potenzialmente il più pericoloso poiché tali alterazioni sono spesso associate a mutazioni genetiche ed allo sviluppo di cancro. E’ emerso inoltre un legame sempre più evidente tra alterazioni al DNA ROS-mediate ed il processo di invecchiamento, la patogenesi del diabete mellito e di alcune malattie a carico del fegato e ad eziologia infiammatoria. Anche le proteine sono un bersaglio per i radicali liberi, i cui danni possono essere distinti in reversibili ed irreversibili. L’ossidazione delle proteine sembra essere inoltre responsabile, almeno in parte, di patologie quali l’aterosclerosi, il danno da ischemia-riperfusione e l’invecchiamento. I lipidi sono importanti per la loro presenza nelle membrane che circondano ogni cellula. L’azione ossidativa a carico dei lipidi procede con un meccanismo radicalico a catena definito lipoperossidazione. I principali bersagli di questo fenomeno sono gli acidi grassi poliinsaturi, che sono presenti in elevate concentrazioni nei fosfolipidi delle membrane cellulari.Gli organismi hanno evoluto un sistema di difesa antiossidante costituito sia da componenti enzimatiche sia da molecole non enzimatiche. Gli antiossidanti sono elementi indispensabili per la protezione delle molecole e dei sistemi biologici dall’insulto derivante dalle specie reattive dell’ossigeno (ROS). Sono infatti in grado di inibire o ritardare l’ossidazione del substrato, fornendo ai radicali gli elettroni di cui sono privi.La difesa antiossidante enzimatica è composta da proteine in grado di rimuovere con un’elevata efficienza catalitica i ROS: la superossido dismutasi (SOD), la catalasi (CAT) e la glutatione perossidasi (GPx). Gli antiossidanti “non enzimatici” comprendono varie molecole a basso peso molecolare (“scavenger“) come ascorbato ( Vit C), vitamina E, carotenoidi, glutatione ridotto (GSH) e metallotioneina (MT).I principali sistemi antiossidanti non enzimatici sono costituiti dalla vitamina C, dalla vitamina E e dal glutatione. La vitamina C (acido ascorbico) agisce da antiossidante, esercitando un’azione protettiva nei confronti del radicale superossido, dell’idrossi radicale, dell’ossigeno singoletto e del perossi radicale. La vitamina E è costituita da un complesso di tocoferoli e tocotrienoli (α-, β-, γ- e δ-tocoferolo e α-, β-, γ- e δ-tocotrienolo). In natura la forma più abbondante e di maggiore attività è chiamata α-tocoferolo. Si tratta di un potente antiossidante biologico legato alla membrana cellulare la cui principale funzione è quella di protezione nei confronti del processo di perossidazione lipidica.

Questa breve panoramica sul mondo dei radicali liberi, ci fa capire come sempre che ogni reazione che avviene nel nostro corpo avviene non per distruggerci ma perché ha un ruolo fisiologico ben documentato. Siamo noi con il nostro stile di vita ad esasperare questi meccanismi che il più delle volte ci si ritorcono contro.

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